结直肠癌(CRC)是全球和中国第二大常见癌症，2020年新发病例190万，死亡病例近93.5万。我国CRC发病率、死亡率与全球趋势相同，均较过去明显升高。化疗是CRC患者治疗的基石，两药化疗联合靶向治疗被推荐为晚期转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的一线和二线标准治疗：其中伊立替康或奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物是治疗mCRC的标准化疗方案；化疗与靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）联合使用以改善患者预后。随着药物研发的进展，越来越多的药物可用于三线患者的治疗，《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》推荐呋喹替尼、瑞戈非尼或TAS-102用于CRC三线治疗。但是高龄患者由于体能状态以及合并基础疾病等原因，往往不能耐受标准化疗，那么针对高龄老年患者或其他体力状况不佳的患者，又该如何选择药物进行治疗呢？近期一篇题为Fruquintinib for refractory colorectal cancer in a pre-treated 82-year-old patient achieved a progression-free survival of 25 months: a case report的病例报告发表在Journal of Gastrointestinal Oncology期刊上，中国医学论坛报邀请本文通讯作者宁波市第二医院张琛教授对这例老龄结直肠癌患者治疗进行详细解读，从专业的视角、病例循证医学证据入手，带您了解患者治疗获得长生存的详细信息。 【访谈实录】 困境：高龄CRC患者多难以耐受标准化疗，亟需安全有效方案 化疗是晚期CRC治疗的基石，与靶向药物（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）联合使用可以提高有效率、改善患者预后。CRC治疗中一线和二线治疗选择可相互转化，一线选择含奥沙利铂方案的患者，二线可以选择含伊立替康方案。但是对于高龄老年患者需要格外小心，一方面是因为高龄患者体力状况偏差、基础疾病较多；另一方面是细胞毒性药物在高龄患者的应用上可能出现更多难以提前预估的不良反应。针对高龄老年患者或其他体力状况不佳的患者，临床上可选择单药化疗方案，联合或不联合靶向治疗。体力状况偏差的高龄患者通常难以耐受标准治疗，需要减少剂量或选择毒性较小的药物。无论是高龄、合并基础疾病还是不良体能状态 (PS评分) 都可能导致治疗中断，以致于影响患者的生存预后。目前，高龄晚期CRC患者的治疗缺乏大型临床数据支持。 突破：82岁mCRC患者获25个月PFS，呋喹替尼二线治疗初见曙光 本例患者82岁，一般状况欠佳、治疗耐受性下降。在术后肿瘤首次复发时，予以单药化疗作为一线治疗。再次出现疾病进展时，此高龄患者同时伴有不完全性肠梗阻和重度营养不良、PS 评分下降至3-4分，当时的病情无法耐受常规的化疗抗肿瘤治疗。经多学科会诊讨论后决定先保守治疗肠梗阻并改善患者营养状况，一般情况有所恢复后再尝试抗肿瘤治疗。经过近1月的恢复才得以恢复进食排便，二线治疗方案的选择在兼顾疗效的同时，以安全性为首要考量因素。 经过综合评估和与本人及家属的充分沟通，决定二线治疗采用呋喹替尼单药，给药方案为呋喹替尼标准用药剂量：口服5 mg/天，连续服药3周停药1周，28天为1周期。在患者接受呋喹替尼治疗后第10天和第15天分别出现3级高血压和3级蛋白尿，于是停服呋喹替尼并积极对症治疗：口服“硝苯地平缓释片 、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、美托洛尔缓释片”联合降压；利尿、静脉补充白蛋白改善低蛋白血症及腹水。停药对症治疗近1月后，高血压和蛋白尿恢复至1级。再次评估及沟通后，患者重启呋喹替尼治疗，减量至3mg/天。在此剂量水平下，患者高血压和蛋白尿的不良反应基本在1-2级可控范围内。后患者一直维持此剂量水平，癌胚抗原（CEA）水平明显下降，影像学复查提示疾病稳定状态（SD），PFS长达25个月。最终患者因为意外跌倒伴发坠积性肺炎而离世，考虑为非疾病进展相关死亡。 启示：从安全性出发，晚期CRC二线治疗迎新机 在人口老龄化背景下，晚期CRC群体中老年患者的数量将有所上升。由于高龄患者难以耐受晚期CRC标准化疗方案，探索对高龄晚期CRC患者行之有效且安全可靠的治疗方案迫在眉睫。该病例使用呋喹替尼作为二线治疗为高龄mCRC的治疗提供了新思路。除高龄这一棘手的因素外，该病例有潜在疾病（即高血压）和严重营养不良，因此用药安全性是抗肿瘤治疗过程中最关心的问题。本例患者在治疗期间发生3级高血压和3级蛋白尿，因此详细考量了药物减量。FRESCO研究中的平均剂量强度为92%，结合患者出现两种不良反应且高龄患者恢复时间长，本病例直接减量至3mg尝试性重启治疗。值得注意的是，在大多数情况下，建议降低至4 mg/天。 2018年，凭借FRESCO研究的成功，中国原研抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼快速获批用于中国晚期CRC患者三线治疗，为中国CRC患者带来更多生存希望。呋喹替尼是具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1,2,3，口服后可抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。基于Ⅲ期FRESCO研究结果呋喹替尼以1A类证据I级推荐成为《CSCO结直肠癌诊疗指南》中mCRC三线治疗的标准药物方案。临床应用4载，呋喹替尼在改善患者生存预后的同时也表现出了良好的安全性。在本例高龄晚期CRC的二线治疗中，呋喹替尼同样兼顾了疗效和安全性，为临床实践带来了很好的例证，也对后续呋喹替尼的临床研究方向带来了有意义的参考。 参考文献： 1. Wang Y, et al. J Gastrointest Oncol. 2022; 13(5):2667-2671. 2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin 2021;71:7-33. 3. Diagnosis And Treatment Guidelines For Colorectal Cancer Working Group CSOCOC. Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) diagnosis and treatment guidelines for colorectal cancer 2018 (English version). Chin J Cancer Res 2019;31:117-34. 4. Hoeben KW, van Steenbergen LN, van de Wouw AJ, et al. Treatment and complications in elderly stage III colon cancer patients in the Netherlands. Ann Oncol 2013;24:974-9. 5. Chen Z, Jiang L. The clinical application of fruquintinib on colorectal cancer. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12:713-21. 6. Zhang Y, Zou JY, Wang Z, et al. Fruquintinib: a novel antivascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer Manag Res 2019;11:7787-803. 7. Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;319:2486-96. 8. Li J, Guo W, Bai Y, et al. Safety Profile and Adverse Events of Special Interest for Fruquintinib in Chinese Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Analysis of the Phase 3 FRESCO Trial. Adv Ther 2020;37:4585-98. 9. De Stefano A, Carlomagno C, Pepe S, et al. Bevacizumab-related arterial hypertension as a predictive marker in metastatic colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68:1207-13. 10. Tahover E, Uziely B, Salah A, et al. Hypertension as a predictive biomarker in Bevacizumab treatment for colorectal cancer patients. Med Oncol 2013;30:327. 11. Ranpura V, Pulipati B, Chu D, et al. Increased risk of high-grade hypertension with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Am J Hypertens 2010;23:460-8. NP-AYT-22N94-Valid Until 2024 Nov
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